​高圣沙龙 | 第992期：狙击新型布尼亚病毒：治疗性纳米抗体来了！

在本次分享中，吴稚伟就SFTS发病机制、纳米抗体两部分展开精彩讲解。

首先，他详细介绍了SFTS，即发热伴血小板减少综合征（Severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS），并从分子层面分析了发病机制。

据吴稚伟介绍，首例发热伴血小板减少综合征于 2010在我国被报道。随后在韩国，日本，美国，东南亚等均被陆续报道。SFTS病原体是蜱传新型布尼亚病毒，属白蛉病毒属，布尼亚病毒科 。人-人传播已经有报道。如今，世界卫生组织（WHO）已经将新型布尼亚病毒列为全球最需要关注的病毒感染之一。临床症状包括高热、胃肠道症状、血小板减少、白细胞减少、出血、多脏器衰竭等，临床死亡率12-30%，目前尚无特异性抗病毒药物和疫苗。

在中国病患群体方面，全国已有十五个省报告了新型布尼亚病毒感染病例，地域分布在持续扩大中；自然感染率数据尚缺，但临床病例数预示感染率可能较高，如南京鼓楼医院迄今已有485位登记在册病人。

他在介绍SFTSV称，SFTSV是有包膜RNA病毒，带有三条分节段负链RNA，分别称为L、M和S片段。

*注：L: 编码依赖RNA的RNA聚合酶；M: 编码结构蛋白Gn和Gc；S: 编码非结构蛋白NSs和Np。

随后，吴稚伟结合南京鼓楼医院患者样本的研究数据，得出结论称，病情与固有免疫的缺失、强烈的炎症反应具有相关性。

在患病特点方面，与致死率高度相关的因素有以下几方面：

1、I 型干扰素(INF-1β) 应答受到抑制;

2、促炎干扰素和细胞因子(e.g. IL-6, TNF-α)大幅上调;

3、感染早期IL-23, IL-12,IL-10 和IFN-γ等的上调;

4、I型干扰素(INF-1β) 的抑制，促炎细胞因子的上调和病毒载量；

同时，年龄是SFTSV感染的重要风险因子。

 对于寻找SFTS发病机制关键点，吴稚伟总结如下：

1、病毒特异性IgG应答的缺失是SFTS感染致死的最显著特征。

2、死亡病人中，Gn特异性 IgM B 细胞不能转变为分泌的IgG B细胞，即B细胞无法完成类型转换。

3、SFTS感染诱导严重的单核细胞凋亡，从而影响mDC分化和抗原递呈。

4、滤泡辅助T细胞（Tfh）在感染早期激活和扩展对SFTSV的抗体应答极为重要，也对控制感染及病理尤为重要。

5、IL-10、IL-12 和 IL-23等免疫抑制性细胞因子的早期激活以及随后的炎症因子风暴导致细胞因子介导的多脏器损伤。

纳米抗体精准狙击SFTSV

紧接着吴稚伟详细讲解了SFTS的诊断和治疗性抗体——单域抗体(VHH)。

首先他介绍道，纳米抗体（VHH）的分子量小 (~13 kDa)，直径 2.5 nm，长度约4nm，具有高度的组织穿透能力，高亲和力 (pM) 和特异性，高热稳定性、可溶性和低免疫原性。在表达/生产方面，可用酵母或细菌，具有较低的生产成本。在抗体工程实践中，可直接单域 SdAb，双特异性或多特异性，具有成药灵活性。

随后，他对从抗体筛选到进行动物实验的过程进行了详细分解。通过真核表达SNB（VHH-Fc）高效识别SFTS Gn筛选目标抗体SNB02，建立人源化小鼠（huPBL-NCG）病理模型，得出了人源化小鼠感染SFTSV后呈现相似的病理特征，以及SFTSV感染猿猴显示猿猴呈现一定的病理性状的结论。

据吴稚伟介绍，纳米抗体SNB02的中试（200L）GMP生产已经完成。

随后，他对纳米抗体精准狙击SFTSV的科研成果分享如下：

1、我们已经获得了高亲和力的目标抗体SNB02，以及16株潜在的目标纳米单克隆抗体；

2、目标抗体完成了人源化，能够有效抑制SFTSV 在体外和动物体内的复制；

3、SBNB02能显著改善SFTSV引起的病理损伤，改善血管内皮完整性

4、建立了SFTSV感染和病理研究的人源化小鼠模型；

5、建立了CHO稳定表达系统，建立了CMC，QA/QC并完成了中试放大。200L GMP条件下的生产已经完成。2021年进行安评，计划2022年申请IND，进入临床一期。

在沙龙最后，吴稚伟与聆听的观众就相关学术问题展开互动问答。嘉宾回答了观众针对此领域技术较为关心的问题，内容涉及SFTSV的其它传染途径、纳米抗体在疫苗领域应用的可能性、抗体靶点筛选等相关话题。

关于源道隆：

源道隆成立于2013年，自2019年起进行SNB02临床开发，预计2022年进入临床I期。公司致力于重大传染疾病的诊断、预防和治疗抗体的创新研发，研制自主产权的病毒相关疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病的治疗性抗体。